miércoles, 29 de octubre de 2025

Nucleótidos y ácidos nucleicos - parte 2 (11)

29 octubre, 2025

Buenos días mis chicos, espero que hoy sea un bonito día 🥼. Nuestro tema de hoy será: nucleótidos y ácidos nucleicos.

Recordemos que..

Todas las células comparten composición química y metabolismo similares.


Siguiendo con los ácidos nucleicos...

Después de la siguiente lectura analizaremos los siguientes estudios de caso y responderemos las preguntas planteadas:


Casos de estudio 1:

La oveja Jacob ha sido utilizada como modelo para la enfermedad de Tay-Sachs, con una mutación en el gen HEXA que afecta la enzima hexosaminidasa A. 

Situación médica: Una cría de oveja Jacob ha sido diagnosticada con una forma devastadora de Tay-Sachs: acumula gangliósidos GM2 en neuronas, presenta debilidad progresiva, convulsiones y muerte temprana. La mutación identificada es un cambio puntual (mis-sense) en el exón 11 del gen HEXA (G444R), lo que afecta el correcto empalme del ARN mensajero (splicing). 

Enfoque terapéutico:

  • Terapia génica ex vivo: aislar células del sistema nervioso (o del hígado como sistema “depósito”), introducir copias funcionales del gen HEXA mediante vectores virales, luego reimplantar.

  • Edición del gen directamente in vivo (con CRISPR/Cas9) para corregir el nucleótido mutado.

  • Uso de ARN de “corrección de splicing” (oligonucleótidos antisensicos) que guíen al empalme correcto del exón afectado.

Preguntas:

  1. ¿Qué estrategia es más segura en esta oveja y por qué?

  2. ¿Cómo asegurarías que la expresión del gen corregido ocurre en tejido neuronal, donde se necesita?

  3. ¿Cuáles serían los riesgos de cada técnica (respuesta inmune, inserciones fuera de sitio, efectos secundarios)?

  4. ¿Cómo evaluarías el éxito terapéutico?


Casos de estudio 2:

En perros, hay casos naturales de miopatía similar a la miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM), vinculada al gen MTM1. La terapia génica ha sido probada en perros con mutaciones naturales.

Situación médica: Un perro macho de raza Labrador desarrolla debilidad muscular severa desde cachorro, incapacidad para erguirse y respiración comprometida. Se detecta una mutación truncante en el gen MTM1, lo que impide la función normal de la proteína myotubularina.

Enfoque terapéutico:

  • Terapia génica sistémica con vector AAV (AAV8) que lleve una copia funcional de MTM1 para expresar la proteína en los músculos esquelético y diafragma.

  • Edición génica con CRISPR/Cas9 para insertar en el locus endógeno una copia funcional del gen o corregir la mutación.

  • Terapia de “rescate” con minigen o versiones reducidas del gen que quepan en vectores virales.

Preguntas:

  1. ¿Sería preferible administración sistémica (intravenosa) o local (intramuscular)? ¿Por qué?

  2. Si usaras edición CRISPR, ¿cómo minimizarías los cortes fuera de objetivo (off-target)?

  3. ¿Cómo diseñarías el seguimiento post-tratamiento para evaluar la recuperación (fuerza muscular, supervivencia, función respiratoria)?

  4. ¿En qué momento es más viable intervenir (edad del perro) para tener mayor eficacia?


Casos de estudio 3:

Ratones con mutaciones en Ercc1 (relacionado con reparación de ADN) muestran envejecimiento acelerado, múltiples fallas orgánicas y menor esperanza de vida.

Situación médica: Un ratón mutante homocigoto para una versión truncante de Ercc1 presenta envejecimiento prematuro: alopecia, fallo hepático, nefropatía, deterioro cognitivo y expectativa de vida muy reducida.

Enfoque terapéutico:

  • Terapia génica dirigida al hígado, riñón y otros órganos para reintroducir la versión funcional del gen ERCC1 mediante vectores AAV con expresión en múltiples tejidos.

  • Edición del gen (con CRISPR HDR) en células somáticas para corregir la mutación.

  • Terapia celular: reemplazo de células madre con células genéticamente corregidas ex vivo que puedan colonizar tejidos.

Preguntas:

  1. ¿Qué órganos priorizarías para terapia (hígado, riñón, sistema nervioso) y por qué?

  2. ¿Crees que una terapia sistémica sería mejor o múltiples terapias localizadas?

  3. ¿Qué criterios usarías para decidir si la edición in vivo o la terapia ex vivo-celular es más segura y eficaz?

  4. ¿Cuáles serían los marcadores de éxito en este ratón (reducción de daño en ADN, mejora de función orgánica, extensión de vida)?

 

 Quedo atenta a cualquier duda que tengan, nos vemos pronto 🥼.